Quân đội của những kẻ chinh phạt chủ yếu bao gồm cư dân địa phương đoàn kết chống lại Montezuma II, quy tụ dưới quyền chỉ huy của toán quân Tây Ban Nha ít ỏi.
Khi tiếp cận kinh đô Tenochtitlan, Cortes đã bị choáng ngợp bởi vẻ đẹp nguy nga, sang giàu có của nó và gọi thành phố này là Venice phương Bắc.
Cortes và Montezuma II gặp nhau ở con đập dẫn vào thành phố và mọi chuyện diễn ra bình yên. Người cai trị đế chế không muốn chiến tranh, vì vậy dự kiến sẽ tặng người châu Âu những gì họ muốn như một món quà để họ rời đi. Về mặt ngoại giao, người Aztec quá cả tin. Họ không hiểu hết dã tâm của người châu Âu. Cortes được trao một cung điện nằm ngay cạnh hoàng cung. Đây là một sai lầm chết người, vì những kẻ xâm lược đã có thể quan sát cuộc sống của hoàng đế để lên kế hoạch tiếm quyền.
Chỉ một tuần sau, người Tây Ban Nha đã bắt hoàng đế làm con tin và ông ta mau chóng trở thành con rối trong tay Cortés. Chính thức, Montezuma II vẫn là người cai trị, nhưng ông chỉ truyền đạt lại ý chí và mệnh lệnh của người châu Âu. Tình trạng này kéo dài trong khoảng 6 tháng. Tin đồn lan rộng trong thành phố, người dân bắt đầu đoán rằng họ không còn được cai trị bởi hoàng đế của họ. Sự bất mãn bắt đầu gia tăng.
Lần nọ, người Tây Ban Nha đã dám “cả gan” can thiệp vào một buổi lễ hiến tế, chiếm đoạt đồ trang sức bằng vàng và đá quý trên người các thầy chủ tế. Xảy ra cãi vã dữ dội, kết quả là nhiều người da đỏ và thầy tế đã bị giết, cướp. Người dân nổi dậy, đổ xô đến cung điện của hoàng đế. Montezuma II đến gặp đám đông cuồng nộ, cầu xin dừng cuộc nổi loạn, nhưng người Aztec đã coi ông là kẻ phản bội nên đã ném đá tới tấp vào mặt ông. Sau cuộc nổi dậy, người ta tìm thấy xác của Montezuma II gần các bức tường cung điện. Không ai biết hoàng đế chết dưới tay người Tây Ban Nha hay vì các thần dân của ông.
Vào đêm 20/6/1520, người châu Âu đã cố gắng rời khỏi thành phố và mang theo chiến lợi phẩm đến mức tối đa. Người da đỏ nổi loạn đã truy sát trên con đập, ném xác người Tây Ban Nha xuống nước. 400 người châu Âu và hàng nghìn người bản địa đã chết trong trận chiến. Người Tây Ban Nha gọi các sự kiện trong đêm đó là Đêm đau buồn (tiếng Tây Ban Nha là La Noche Triste).
Cortes cùng một số cộng sự của mình sống sót một cách thần kỳ và đã có thể trốn thoát. Sau đó, Cortes quyết định sẽ san bằng Tenochtitlan để rửa hận. Anh ta tập hợp một đội quân từ các bộ lạc đồng minh và một lần nữa kéo đến thủ đô vào ngày 4/6/1521.
Để làm suy yếu thành phố, đội quân của Cortes đã chặn nguồn cung cấp nước và lương thực, với mục đích làm cho dân chúng Tenochtitlan phải đói khát. Trong hàng trăm năm, thủ đô của người Aztec được bảo vệ bởi hồ Texcoco khỏi những kẻ xâm lược, nhưng giờ đây, người châu Âu đã nghĩ ra một nước đi khôn ngoan. Cortes ra lệnh cho quân đồng minh tháo dỡ các con tàu của mình, di chuyển chúng qua đèo rồi lắp ráp lại trên hồ. Bây giờ Cortes có thể bắt đầu cuộc tấn công vào thành phố từ cả trên bộ và dưới nước.
Trận chiến với cư dân thủ đô tiếp tục trong nhiều tháng. Những giao tranh dai dẳng khiến những đội quân nhỏ của Cortes kiệt sức vì trận chiến ngày càng trở nên tàn khốc và không khoan nhượng hơn. Những kẻ xâm lược đã phá hủy mọi thứ trên đường đi của chúng.
Vào ngày 13/8/1592, Cuautemoc, cháu trai của Montezuma II, bị bắt sống – đó là người cai trị cuối cùng của đế chế. Cư dân địa phương đã tự bảo vệ mình hết sức có thể, nhưng đột nhiên thành phố bị tê liệt bởi căn bệnh do người Tây Ban Nha mang đến. Dân số Tenochtitlan nhanh chóng sụt giảm, chỉ còn 1/10. Bệnh đậu mùa cướp đi sinh mạng của 20 triệu cư dân đế chế.
Thế rồi người Tây Ban Nha gần như đã phá hủy hoàn toàn thành phố cũ và bắt đầu xây dựng trên đống đổ nát của nó một thành phố mới của thuộc địa Tây Ban Nha – Thành phố Mexico. Cấu trúc duy nhất không bị phá hủy là ngôi đền hang động ở Malinalco. Việc kinh đô thất thủ đánh dấu bước khởi đầu cho sự tan rã hoàn toàn của đế chế Aztec hùng mạnh và vĩ đại một thời.
