Tuy nhiên, một người anh em họ của vua Outey II là Ang Non vẫn còn được Xiêm bảo trợ và tiếp tục chống đối vương quyền. Không may cho vua Outey II, vào năm 1773 – 1774, dưới sức ép từ hai phía Tây Sơn – Đàng Ngoài, chính quyền Đàng Trong sụp đổ hoàn toàn, toàn bộ gia quyến chúa Nguyễn phải chạy nạn vào miền Nam.
Mất đi sự bảo trợ của nhà Nguyễn, Outey II phải nhượng bộ với Ang Non, trở thành Đệ nhị vương còn Ang Non làm Chính vương Chân Lạp. Lợi dụng tình hình hỗn loạn ở Đàng Trong, Ang Non bỏ luôn việc triều cống. Chúa Nguyễn Phúc Thuần phải sai vương tử Ánh khi ấy mới 14 tuổi cùng các tướng lĩnh khác cầm quân dẹp loạn. Chỉ vài năm sau, chúa Nguyễn Phúc Thuần cùng chúa Nguyễn Phúc Dương đều bị quân Tây Sơn bắt giết. Triều thần tôn xưng Nguyễn Ánh lên làm phụ chính, bắt đầu hành trình giành lại ngai vàng.
Vào năm 1778, Xiêm La đánh Vạn Tượng, tướng Xiêm yêu cầu Chính vương Ang Non mộ quân hỗ trợ. Triều đình Chân Lạp khi ấy đang rối ren sau cái chết của Ang Ton và Đệ tam vương Ang Tham, lại gặp phải việc hao binh tổn tướng, các phe phái nhất loạt nổi dậy. Các tướng lĩnh Cao Miên liên kết chống Ang Non quyết liệt, thậm chí còn tới dinh Long Hồ để cầu viện chúa Nguyễn Ánh.
Với sự trợ giúp của tướng lĩnh nhà Nguyễn, phe nổi dậy thành công trong việc lật đổ Ang Non. Khi Ang Non chết, nhà Nguyễn cho lập con của Outey II là Ang Eng lên ngôi, lại cho tướng Hồ Văn Lân làm Bảo hộ Chân Lạp. Thấy ảnh hưởng của Xiêm lên Chân Lạp có nguy cơ bị lung lay, mượn cớ tướng Baen không bảo vệ nổi Chính vương Ang Non, vua Taksin sai quân đánh Chân Lạp để trừng phạt và khẳng định lại quyền uy.
Cùng trong khoảng thời gian đó (1780 – 1781), với sự nghi ngờ ngày càng gia tăng đối với người Việt, vua Taksin dần cảnh giác với Mạc Thiên Tứ, Xuân quận công và những người Việt khác đang lưu vong trên đất Xiêm. Nhân sự kiện một đội thuyền buôn của Xiêm tới trấn Hà Tiên bị cướp giết và đỉnh điểm là lá thư nặc danh xúi giục Mạc Thiên Tứ cùng Xuân quận công làm nội gián, Xiêm vương phẫn nộ đem giết toàn bộ gia quyến của cả hai và đày di dân Việt ra nơi biên giới xa xôi.
Khi quân Xiêm – Việt đang giằng co trên đất Chân Lạp, thì vua Taksin lại đem bắt giam vợ con của hai tướng là Chakri và Surasi, khiến hai tướng tức giận nghị hòa với tướng nhà Nguyễn, lại hứa sẽ tương trợ cho nhau khi cần kíp. Trở về Xiêm La, Chakri cùng Surasi hành quyết Taksin, lật đổ vương triều Thonburi và lên ngôi vương. Chakri tự xưng là Rama I, giữ vai trò Chính vương còn em trai Surasi làm Đệ nhị vương. Bởi lời hứa năm xưa trên chiến trường Chân Lạp mà sau này vua Rama I trở thành một trong những đồng minh quan trọng với chúa Nguyễn Ánh trong hành trình phục vị.